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circZNF566通过使miR-4738-3p海绵化并调节TDO2表达来促进肝癌的进展

发布时间:2020-09-14 13:30:00      点击数:

 基本信息

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标题:Circular RNA circZNF566 promotes hepatocellular carcinoma progression by sponging miR-4738-3p and regulating TDO2 expression

期刊:Cell Death & Disease

影响因子:6.304

 

 

 

 

背景信息  

环状RNA是一类特殊的RNA分子,也是RNA领域的研究热点。近年来研究发现,在某些疾病例如肿瘤、糖尿病、神经系统疾病、动脉粥样硬化等等的发生发展过程中环状RNA起着重要的调控作用,这不仅使研究者对环状RNA有了更好认识,而且在某些疾病的诊断、治疗及预防方面也为研究者提供了新的研究方向。

肝癌是最致命的癌症之一,死亡率也较高。尽管诊断工具和治疗方法有所改善,但肝癌仍具有较高的复发率,易转移,预后较差。肝癌的分子发病机制很复杂,对于识别潜在的生物标志物进行预后预测以及寻找新的靶点来设计更有效的治疗方法变得至关重要。

 

研究内容与结果  

1、利用circRNA测序探究了肝癌组织中circRNA表达特征,筛选到上调的hsa-circ-0109500;hsa-circ-0109500从ZNF566基因剪接并形成长度为603 nt的重叠环形转录本(chr19:36940300-36940903),称为circZNF566;通过qRT-PCR检测circZNF566的表达,发现circZNF566在肝癌组织中表达较高。核质分离的研究结果表明circZNF566主要位于细胞质中;研究还发现circZNF566具有稳定的环结构,可能是临床诊断和评估肿瘤的潜在生物标记。

 

 

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图1 circZNF566在肝癌组织和细胞中的验证和表达

 

 

2、为了探索circZNF566的功能,通过细胞迁移、细胞侵袭和细胞增殖等实验表明circZNF566在体外促进了肝癌的发展。circZNF566可以充当miRNA海绵,研究者进行了萤光素酶报道基因、RNA免疫沉淀和RNA下拉等实验以确认circZNF566和miR-4738-3p之间的关系。使用miRTarBase、miRDB、TargetScan和miWalk数据库预测miR-4738-3p的潜在靶基因,最终发现TDO2是miR-4738-3p的靶基因,miR-4738-3p可通过直接结合TDO2 mRNA的3'-UTR抑制TDO2表达。此外,研究表明miR-4738-3p抑制肝癌细胞迁移、侵袭和增殖,研究者进行了救援实验,发现在功能上TDO2逆转了miR-4738-3p抑制肝癌细胞迁移、侵袭和增殖的能力,这些数据表明miR-4738-3p通过抑制TDO2表达来抑制肝癌进展。

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图2 circZNF566在体外促进肝癌细胞的迁移、侵袭和增殖

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图3 MiR-4738-3p通过直接靶向TDO2抑制肝癌进展 

 

 

3、使用IHC检测了TDO2的表达水平,TDO2表达主要位于细胞质,在肝癌组织中上调,并且与病理特征和不良预后正相关。circZNF566在肝癌组织和细胞系中显著上调,肝癌组织中circZNF566的高表达与临床病理特征和预后不良呈正相关。根据竞争性内源性RNA的假设,circRNA可能通过使miRNA变海绵来促进靶基因的表达,研究发现circZNF566通过TDO2促进肝癌进展。为了研究circZNF566在肿瘤转移中的作用,建立了肝转移模型,研究数据表明circZNF566在体内可促进肝癌细胞生长和转移。

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图4 CircZNF566在体内促进肝癌细胞的生长和转移 

 

 

circZNF566的表达在肝癌中显著上调,并且与肝癌患者的不良预后相关。在功能上和机制上,circZNF566通过circZNF566 / miR-4738-3p / TDO2轴促进肝癌进展和转移,表明其肿瘤启动子在肝癌发育中的作用。此外,circZNF566的体内干预表明了其在靶向肝癌的疗法中的潜力,circZNF566可以作为新型诊断标志物、预后指标和治疗肝癌的靶标。

 

  参考文献  

Li Shanbao,Weng Junyong,Song Fangbin et al. Circular RNA circZNF566 promotes hepatocellular carcinoma progression by sponging miR-4738-3p and regulating TDO2 expression.[J] .Cell Death Dis, 2020, 11: 452.